2月内分泌代谢领域高分文献集锦（5篇）

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Lancet 内分泌子刊：每周一次司美格鲁肽治疗东亚肥胖患者-STEP 6试验

利拉鲁肽和司美格鲁肽等GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂是肥胖治疗的里程碑式药物，但这些药物的前期试验中亚洲人群的占比较少。相较于白种人，亚洲肥胖人群的BMI定义界值更低，并且与白种人在身体成分上存在一定差异，因此有必要探讨GLP-1受体激动剂对于亚洲人群的安全性和有效性。
本月The Lancet Diabetes & Endocrinology发布了一项随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的3期临床试验（STEP6），旨在探讨司美格鲁肽对于东亚肥胖患者的治疗效果。

研究纳入了401名来自南韩和日本的、BMI 27 kg/m²以上，且合并两种及以上体重相关并发症，或BMI 35 kg/m²以上，且合并至少一种体重相关并发症的肥胖患者。以4：1：2：1接受每周1次2.4 mg司美格鲁肽注射或其对照药物，或每周1.7 mg司美格鲁肽注射或其对照药物治疗，并辅以生活方式干预至68周。主要结局为患者较基线的体重变化以及68周后减重5%以上的患者比例，次要结局为腹部内脏脂肪面积。 68周后2.4 mg司美格鲁肽组（n=199）、1.7 mg司美格鲁肽组（n=101）和安慰剂组（n=101）较基线时体重分别分别减轻13.2%、9.6%和2.1%。2.4 mg和1.7 mg司美格鲁肽组的减重程度显著高于对照组。2.4 mg和1.7 mg司美格鲁肽组体重降低5%以上的患者比例显著高于对照组（83% vs 72% vs 21%），风险比分别为21.7和11.1（图1）。第68周时2.4 mg和1.7 mg司美格鲁肽组的内脏脂肪面积分别减少40%和22.2%，而对照组仅减少6.9%。药物不良事件为轻中度胃肠道反应，2.4 mg和1.7 mg司美格鲁肽组的发生率分别为59%和64%，两组中仅有3%的对象因药物不良反应停药。

图1. 2.4 mg、1.7 mg司美格鲁肽组和安慰剂组体重参数较基线的变化（左侧为测量前14天注射药物的治疗期，右侧为测量前14天未注射药物的观察期）

 该研究表明，生活方式干预联合每周一次2.4 mg或1.7 mg司美格鲁肽的治疗方案对于东亚肥胖患者具有一致的有效性。大部分使用司美格鲁肽的患者可减重5%以上，并使内脏脂肪含量显著降低，对于预防肥胖相关并发症具有重要意义。全文资源：

https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(22)00008-0/fulltext. 

2

BMJ ：人体测量学指标和脂肪分布与2型糖尿病的剂量反应关系肥胖是全球首要的健康问题，与代谢障碍、心血管疾病和死亡风险增高密切相关。尽管目前已明确肥胖可显著增加2型糖尿病（T2DM）的风险，但不同研究中采取的评估指标和研究人群异质性较大，难以得出确切的剂量反应关系。

本月The BMJ发布了一项系统综述与荟萃分析，旨在评估体重、腰围、体脂及其比值与T2DM风险的剂量反应关系。

研究纳入了216项队列研究，共2600万名研究对象，其中包括230万名T2DM患者。结果显示BMI每增加5个单位，T2DM的相对风险为1.72 （1.65-1.81）；腰围每增加10 cm， T2DM相对风险为1.61（1.52-1.7）；腰臀比每增加0.1个单位，T2DM风险为1.6（1.50-1.78）； 腰高比每增加0.1个单位，T2DM风险为1.73 （1.51-1.98）；内脏脂肪指数每增加1个单位，T2DM风险为1.42（1.27-1.58）；体脂率每增加10%，T2DM风险为2.05（1.41-2.98）；体型指数每增加0.005个单位，T2DM风险为1.09（1.05-1.13）；身体脂肪指数每增加10%，T2DM风险为2.55（1.59-4.10）；臀围每增加10 cm，T2DM风险为1.11（0.98-1.27）（表1）。

表1. 各测量学指标每增加1个标准差对应的T2DM风险

在所有地区和种族的研究对象中，以上指标与T2DM风险均呈正相关关联（图1）。在调整总体脂肪含量后，腹型肥胖与T2DM风险升高独立相关。

图1. 不同亚组患者中BMI与糖尿病风险的剂量反应关系

本研究显示不论低于或高于BMI的肥胖界值，BMI与T2DM风险均呈连续的正线性相关，并且普遍存在于所有地区和种族的群体中。因此，饮食和体重管理对于一般人群和肥胖患者均有助于降低糖尿病风险，应受到大众和医疗保健机构的重视。

全文资源：

1.https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-067516. 

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JAMA：Tirzepatide联合胰岛素治疗改善T2DM—SURPASS-5试验对于口服降糖药效果不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，通常需要启动胰岛素治疗。然而，长期进行胰岛素注射可能会引发低血糖事件或导致体重增加。与单用胰岛素药物相比，联用降糖药物和胰岛素治疗有助于减少血糖波动，预防胰岛素抵抗。

Tirzepatide是一种新型降糖药物，对于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽（GLP-1）受体具有双重激动作用。本月JAMA发布了名为SURPASS-5的3期临床试验，旨在探讨在甘精胰岛素治疗的基础上，每周注射tirzepatide对于T2DM的治疗效果。

研究纳入了475名甘精胰岛素治疗效果不佳的T2DM成年患者。患者以1：1：1：1随机接受为期40周的5 mg、10 mg或15 mg的tirzepatide皮下注射或安慰剂治疗。研究的主要终点为40周时较基线的HbA_1c变化，次要结局包括平均体重变化和HbA_1c的达标率。

5mg、10 mg和15 mg组及安慰剂组中治疗中断率分别为10%、12%、18%和3%。在第40周时，10 mg和15 mg组较基线的平均HbA_1c水平分别降低2.4%和2.34%（较安慰剂组的平均差异分别为-1.53%和-1.47%，均P<0.001），5 mg组较基线的平均HbA_1c水平降低2.11%（平均差异-1.24%，P<0.001）。5 mg、10 mg和15 mg组较基线的平均体重变化分别减轻了5.4 kg、7.5 kg和8.8 kg，而对照组体重增加1.6 kg（平均差异分别为-7.1 kg、-9.1 kg和-10.5 kg）（图1）。tirzepatide治疗组HbA_1c<7%的比例高于对照组（85%-90% vs 34%）。最常见的治疗相关不良反应为腹泻和恶心。

图1. tirzepatide组与安慰剂组自基线开始的血糖变化

该研究表明，对于单用甘精胰岛素治疗效果不佳的T2DM患者，可考虑加用tirzepatide改善血糖控制和体重管理。tirzepatide良好的降糖和减重效果与其他已发布的SURPASS系列试验一致，期待未来一步确定该药物的适用人群和合适剂量后，为糖尿病患者提供更加有效的治疗方案。

全文资源：

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2788781. 

4

BMJ：维生素D和omega-3脂肪酸补充剂预防自身免疫性疾病-VITAL试验全球约有5%~8%的人群患有自身免疫性疾病，但由于大多自身免疫性疾病的发病机制仍不明确，患病后患者通常需要长期甚至终身服药，难以达到完全治愈。研究报道维生素D（VitD）和海洋omega-3脂肪酸对于多个炎症和免疫相关通路均具有调节作用，目前正被研发用于自身免疫性疾病的预防和缓解。不过，仍缺乏关于VitD和omega-3治疗自身免疫性疾病的RCT证据。

本月The BMJ发布了一项随机双盲安慰剂对照试验，旨在探讨维生素D和海洋omega-3脂肪酸能否降低自身免疫性疾病风险。

研究共纳入25 871名美国社区老年人，随机分配接受VitD（2000 IU/d）或其安慰剂，以及omega-3脂肪酸（1000 mg/d）或其安慰剂。研究的主要结局为电子医疗记录中确诊的自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、风湿性多肌痛和自身免疫性甲状腺疾病等）。

经过平均5.3年随访，在VitD及其对照组中，分别有123名和155名对象发生自身免疫性疾病（HR=0.78，95%CI 0.61-0.99，P=0.05）；omega-3及其对照组中，分别有130名和148名对象发生自身免疫性疾病（HR=0.85，95% CI 0.67-1.08，P=0.19）（图1）。

图1.VITAL试验中服用VitD和omega-3组的自身免疫性疾病的累计发病率

接受双对照剂的患者中有88名发生自身免疫性疾病，VitD+omega-3、仅VitD和仅omega-3组分别有63例（HR=0.69，95% CI 0.49-0.96）、60例（HR=0.68，95% CI 0.48-0.94）和67例（HR=0.74，95% CI）自身免疫性疾病发生（图2）。并且，在BMI较低的对象中，补充VitD对自身免疫性疾病的预防作用更强。

图2.VITAL试验中各组对象自身免疫性疾病的累计发病率

该研究表明，补充维生素D和omega-3均有助于降低的自身免疫性疾病风险。VITAL试验的研究对象为一般老年人群而非高危人群，因此研究结论更具有普适性。不过，在将补充维生素D和omega-3作为常规预防和治疗手段前，仍需对研究中患者的远期结局进行随访，并探讨以上补充剂对于年轻患者的作用。

全文资源：

https://www.bmj.com/content/376/bmj.o243. 

5

JAMA 内科学子刊：延长睡眠时间有助于减少肥胖者能量摄入随着人们生活和饮食方式的变化，全球肥胖率急剧增加。与此同时，大量研究显示肥胖者多存在睡眠不足的问题。尽管多项流行病学调查表明睡眠不足与肥胖、心血管疾病和癌症等多种不良结局有关，但尚不清楚能否将延长睡眠时间作为肥胖的预防手段。

本月JAMA内科学子刊发布了一项单中心随机临床试验，旨在探讨延长睡眠时间对于肥胖个体能量摄人、能量消耗和体重的影响。

研究纳入了80名年龄21-40岁、BMI 25~29.9 kg/m²，且每晚睡眠时间不足6.5小时的个体，随机分配接受睡眠指导（睡眠延长组，延长至8.5小时）或持续其原有睡眠时长（对照组）。研究的主要结局为较基线的能量摄取改变，其他结局包括总能量消耗和身体能量评分。干预后，睡眠延长组较对照组的睡眠时间增加1.2 小时/晚。与对照组相比，睡眠延长组能量摄入显著减少（-270 kcal/d，P<0.001）（图1）。睡眠时长与能量摄入改变呈负相关（r=-0.41，P<0.001），但两组的总能量消耗无显著差异。对照组对象体重较基线增加0.39 kg，而睡眠延长组体重较基线减轻0.48 kg。

图1. 对照组和睡眠延长组自基线的能量摄入和睡眠时间改变

该研究表明，延长睡眠时间有助于减少能量摄入。尽管研究对象的能量消耗无显著变化，但这一干预有助于实现肥胖个体中的能量负平衡，达到减重效果。该结果进一步支持了睡眠不足可能增加肥胖风险的结论，并提示在对肥胖患者进行饮食和药物干预时，也有必要监测其睡眠情况并作出适当干预。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2788694. 

文：付金蓉 中国医科大学附属第一医院      关海霞 广东省人民医院责编：Rena

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